HAAKE旋转流变仪,流变仪在医药行业的应用

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2022-05-26 19:30

用得到流变测量的药用剂型

药物一致性评价：注射制剂一致性评价

2020年5月14日，国家药监局官网发布《国家药监局关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》，明确已上市的化学药品注射剂仿制药，需开展包括黏度在内的质量一致性评价。

西甲硅油乳液、混悬液

黏度取本品，依法测定（中国药典2010年版二部附录IV第二法），用HAAKE Viscotester 550（VT550）黏度计，钟型转子（半径20.1mm，长度：60mm），杯半径为20.5mm，内筒半径为17.5mm，每分钟298 转（剪切速率为169 s-1），在20℃时的动力黏度应为90~150 mPas。
黏度取本品，摇匀，用同轴圆筒旋转黏度计，依法测定（中国药典2015年版四部通则0633第三法），设定剪切速率1000 s-1，旋转5分钟后读数，在20℃时的动力黏度应为10~40 mPas

医用透明质酸钠凝胶

皮肤外用仿制药的技术评价要求

2021年3月CDE发布《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》应对仿制品与参比制剂的流变特性（包括剪切应力与剪切速率的完整流动曲线，屈服应力和蠕变试验、线性粘弹性响应）进行对比研究。

化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则

2020年12月23日，国家药监局官网发布《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则》，明确透皮贴剂所使用的的黏合剂需考虑黏弹性特性、如弹性模量、黏性模量，蠕变等流变性质。应重视处方的流变学研究，并采用定量和定性方法相结合的方法来评估冷流。

黏度的测量

1、黏度的测量：固定剪切速率
黏度影响因素： ◆ 水油比； ◆ 油相黏度； ◆ 乳化剂种类； ◆ 乳化剂用量； ◆ 乳化时间等

2、旋转变剪切测量中的流动曲线和黏度曲线
剪切变稀流体的流动曲线和黏度曲线

流动曲线举例：滴眼液、混悬液
黏度影响因素： ◆ 辅料种类； ◆ 辅料用量。
黏度影响因素： ◆ 增稠剂种类及用量； ◆ 混悬颗粒用量； ◆ 混悬颗粒粒径大小及分布； ◆ 混悬颗粒形貌等。

典型软膏和乳膏的流动曲线
黏度影响因素： ◆ 油脂种类； ◆ 均质化时间； ◆ 有效药物分散及粒度； ◆ 水油比例； ◆ 乳化时间； ◆ 液滴粒径及分布等。

莫匹罗星软膏、复方利多卡因乳膏、地奈德乳膏、维A酸乳膏、他克莫司软膏、痔疮软膏、湿疹药膏等

透明质酸钠凝胶的流动曲线

在0.01s -1剪切速率下，眼科用透明质酸钠凝胶剪切粘度应不小于200000mPa.s,关节腔注射用透明质酸钠凝胶剪切粘度应不低于20000mPa.s。黏度受其分子量及浓度影响。

案例分析：质控区间设置
样品的黏度并不是一个定值（牛顿流体除外），而是剪切速率依赖的。
当与参比样比较时，划分置信区间是一种较好的质控方法

屈服应力0 /屈服点
克服弹性行为后（ reversible elastic deformation ends可逆弹性形变终结）
获得平稳流动行为（ viscoelastic flow starts 黏弹性行为开始）
屈服应力0 是样品流动所需(施加)的最小剪切应力

油漆、涂料的屈服应力0 /屈服点
涂料在墙壁上的流挂行为

油漆、涂料、混悬液等悬浮体系的屈服应力0

屈服应力举例：皮肤外用膏剂的屈服应力

药监局明确规定了仿制药皮肤外用膏剂的屈服应力需要与原研接

黏弹性的测量之蠕变与线性黏弹性

黏弹性测试：蠕变恢复
蠕变回复测量是确定流体黏弹性行为的静态实验方法,提供了许多独特的实验可能性.
它可以用非破坏性手段测定黏弹性物质的黏性和弹性部分. 它还可以确定被测样品在极低剪切速率下的零切黏度, 模拟沉淀,流挂,坍塌等现象。

蠕变回复实验 — 黏弹性
流平性流挂性剪切稳定性屈服应力

透皮贴剂的蠕变测试
冷流：压敏胶基质在背衬衬层边缘或离型膜缝层边缘或离型膜缝隙产生蠕变或渗出的现象，可能发生在药品生产和储存过程中。压敏胶发生冷流的原因是自身内聚力不足或由于药物和其他添加剂的加入导致的内聚力减弱引起，主要表现为在储存过程中压敏胶溢出贴剂的切割边缘，或在给药过程中贴剂发生褶皱、位移，或移除贴剂后给药部位留下压敏胶残留，典型现象为黑圈等现象。

胶料的形变越小，形变回复率越大，则贴膏的皮肤追随性越好，在使用过程中越稳定。

软膏剂的蠕变
稳态剪切柔量大小关系到样品的柔性，柔量越大，样品越柔，流动性越好，越容易变形。样品柔性：EF5767 > 20210519 > 20210409

黏弹性测试：振幅扫描
双平板夹具模式
在转子上施加正弦变化的应力或应变, 使在其来回摆动,测量样品反馈的应力或应变可控制参数包括：剪切应力()或形变()下的最大振幅(Dxi ) 所对应的角频率(f, w) *和温度（T）

振荡测试：黏弹性的测量

震荡测试Oscillation
振幅扫描Amplitude sweep

振幅扫描举例：皮肤外用膏剂的分散性
线性黏弹区LVR的截止应力或应变区是材料的内部结构可恢复区，一旦施加的力或形变超过LVR，材料内部即发生一定程度的破坏，模量降低，黏度降低。 LVR区越宽，样品分散性越好。

凝胶结构性：脆、韧
凝胶线性区的宽窄反应其结构性，脆性凝胶线性区较窄、韧性凝胶线性区较宽

流变仪测试内容

震荡测试Oscillation
频率扫描Frequency sweep

频率扫描举例：糊状与凝胶的结构及强度
材料表征材料结构凝胶-三维网状（三角图例）调味酱-缠结溶液（圆形图例）
注：凝胶的强度不一定比调味酱大分散体尽量做成凝胶状，有助于抗沉降

频率扫描：某种软膏
一个分散体系若低频率下：G’>G’’，体系有凝胶结构，不易沉降；G’10 Pa,即有某种程度的分散和凝胶稳定性。G’<1 Pa,其稳定性很难满足实际应用

透明质酸钠的黏弹性
眼科用透明质酸钠凝胶在G'= G"时，剪切频率应小于0.5Hz，关节腔内注射用透明质酸钠凝胶在G'= G"时，剪切频率应小于1.0Hz。

透皮贴剂的黏弹性测试—模量频率测试
压敏胶的三大特性（初粘、剥离强度、抗剪切）可从频率扫描结果比较

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