利巴韦林治疗新型冠状病毒肺炎可能性系统评价

罗太敏，那一凡，谭琳，金鹏飞，赵紫楠，梁晓丽，谭玲

（北京医院药学部·药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室·国家老年医学中心·中国医学科学院老年医学研究院，北京100730）

摘要：目的 系统评价利巴韦林治疗新型冠病毒肺炎的可能性。方法 检索PubMed，Embase，The Cochrane Library，以及中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（Wang Fang DATA）、中国生物医学文献数据库（CBM）等有关利巴韦林治疗严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）的文献，同时回溯纳入文献的参考文献。应用世界卫生组织（WHO）推荐的快速系统评价方法，并对文献质量进行评价，评估利巴韦林治疗2019新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的可能性。结果 共检索到437篇文章，最终纳入18项研究。SARS疫情期间，我国大陆、香港以及加拿大等国家或地区都有应用高剂量利巴韦林联合干扰素、激素、洛匹那韦／利托那韦（LPV／r）治疗的经验，高剂量利巴韦林的不良反应有贫血、心动过缓、肌痛、低氧血症、电解质紊乱等，这些不良反应可能导致停止药物治疗或不良结局。结论 利巴韦林可在联合应用干扰素、激素、LPV／r并严密监测相关不良反应的基础上尝试用于COVID-19的治疗，但其临床有效性还有待更多的随机对照试验来证实。

关键词：利巴韦林；新型冠状病毒；新型冠状病毒肺炎；严重急性呼吸综合征；中东呼吸综合征；有效性；安全性；系统评价

中图分类号：R969.4；978.7；R183 文献标识码：A 文章编号：1006-4931(2020)06-00

The Possibility of Ribavirinas in the Treatment of the Coronavirus Disease 2019: A Systematic Review

LUO Taimin, NA Yifan, TAN Lin, JIN Pengfei, ZHAO Zinan, LIANG Xiaoli, TAN Ling

( Department of Pharmacy of Beijing Hospital, Assessment of Clinical Drugs Risk and Individual Application Key Laboratory in Beijing, National Center of Gerontology, Institute of Geriatric Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing, China 100730)

Abstract: Objective To systematically review the possibility of ribavirin in the treatment of coronavirus disease 2019 (COVID-19). Methods The relevant literature about ribavirin in the treatment of the severe acute respiratory syndrome (SARS) and the Middle East respiratory syndrome (MERS) was retrieved from PubMed, Embase, The Cochrane Library, CNKI, Wang Fang DATA, CBM and other databases, and the references included in the literature were retrospectively analyzed. The quality of literature was evaluated by the rapid systematic assessment method recommended by the World Health Organization (WHO), in order to evaluate the possibility of rebavirin in the treatment of the COVID-19. Results Totally 437 articles were retrieved and finally 18 studies were included. The results showed that during the period of the SARS epidemic, mainland China, Hong Kong of China, Canada and other regions and countries had the experience of using high-dose ribavirin combined with interferon, hormone, lopinavir/litonavir (LPV/r). The adverse reactions of high-dose ribavirin included anemia, bradycardia, myalgia, hypoxemia, electrolyte disorder and so on, these adverse reactions may lead to drug discontinuation or adverse outcomes. Conclusion Ribavirin may be used in the treatment of the COVID-19 on the basis of the combination of interferon, hormone, LPV/r and close monitoring of related adverse reactions. However, its clinical efficacy needs more randomized controlled trials to confirm.

Key words: ribavirin; novel coronavirus disease 2019; severe acute respiratory syndrome; Middle East respiratory syndrome; efficacy; safety; systematic review

2019年12月以来，我国湖北省武汉市发现多例不 明原因引起的肺炎，临床表现主要为发热，少数患者出 现呼吸困难。随着疫情的蔓延，我国其他地区及境外 也相继发现了此类病例，后经研究证实，该肺炎是由新 型冠状病毒感染所致。2020年1月 12日，世界卫生组 织（WHO）将该病毒命名为 2019新型冠状病毒（2019－nCoV）。2月11日，WHO将新型冠状病毒肺炎命名为 “Corona Virus Disease 2019(COVID-19)”。与此同时，国 际病毒分类委员会将新型冠状病毒命名为“Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2（SARS－CoV－ 2）”。该病作为急性呼吸道传染病，根据《中华人民共和 国传染病防治法》的相关规定，纳入乙类传染病，按甲类 传染病进行管理。截至 3月 3日 24时，全国 COVID-19累计报告确诊病例 80270例，累计治愈出院 49856例，累计死亡 2981例，现有疑似病例 520例，其确诊 病例和死亡人数均超过 2003年的严重呼吸综合征 （SARS）。

冠状病毒（coronavirus，CoV）是一种正单链 RNA病毒，其包膜有特有的太阳帽状刺突。冠状病毒亚科被分 为 α、β、γ、δ4个属，此前的中东综合征相关冠状病毒 （MERS－CoV）、SARS相关冠状病毒（SARS－CoV）及本 次的SARS－CoV－2均属于 β属冠状病毒。目前的研 究 显 示 ，SARS－CoV－2与 蝙 蝠 SARS样 冠 状 病 毒 （bat－sl－coVZC45）同源性高达 85%。

利巴韦林为人工合成的核苷类药物，具有广谱抗病 毒作用，对 20多种 DNA和 RNA病毒都有明显的抑制 作用，多年来一直是用于治疗病毒性感染疾病的首选 药，临床常用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎、支 气管炎，以及联合干扰素用于各型肝炎的治疗。2020年3月 3日，国家卫生健康委员会（卫健委）和国家中医药 管理局发布了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七 版）》，提到目前尚无有效的抗病毒药物，可试用利巴 韦林抗病毒治疗。体外试验表明，利巴韦林联合 α－ 干扰素治疗，具有一定的抑制冠状病毒作用。目前已有 报道，利巴韦林单一或联合治疗 SARS和 MERS均有一 定作用 。基于利巴韦林的广谱抗病毒特性，以及 SARS－CoV－2与 SARS－CoV和 MERS－CoV的同源 性，本研究中采用世界卫生组织（WHO）推荐的快速系 统评价方法，对使用利巴韦林治疗 SARS和 MERS的相 关临床研究进行分析，评价利巴韦林治疗 COVID-19 的可能性，为临床研究和应用提供循证医学证据。现报 道如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：研究对象为 SARS及 MERS患者；干预 措施为采用利巴韦林单药或联用干扰素、激素、LPV／r 等治疗；对照措施为安慰剂或其他治疗方法；研究类型 为随机对照试验（RCT）、队列研究、病例 －对照研究、回 顾性研究、病例报道、系统评价等；结局指标为有效性 （包括死亡率、治愈率、入住 ICU比例、病毒清除率）和 安全性（包括不良反应发生率）。 排除标准：动物试验及离体细胞试验；无法获取全 文及数据不完整的文献；综述。

1.2 文献检索

检索PubMed，Embase，The Cochrane Library，以及中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（Wang Fang DATA）、中国生物医学文献数据库（CBM），检索起止时间为自建 库至 2020年2月6日，同时回溯纳入文献的参考文献。 中文检索关键词为“冠状病毒”“中东呼吸综合征”“非典 型肺炎”“利巴韦林”（以 CNKI为例）。英文检索关键词 为 “Ribavirin[Title/Abstract]”“SARS[Title/Abstract]” “Ribavirin[Title/Abstract]”“MERS[Title/Abstract]”（以 PubMed为例）。

1.3 文献筛选、资料提取及质量评价

由2位研究者严格按文献纳入与排除标准独立完 成文献检索、筛选、资料提取和文献质量评价，然后交叉 核对，如遇分歧则讨论解决或咨询第三位评价者。资料 提取主要内容：研究基本信息（作者、文献年份）；研究设 计类型，样本量，受试者基本情况，药物治疗方案、剂量， 结局指标，不良反应发生率等。

文献偏倚风险评估工具：系统评价质量评定采用 AMSTAR量表；RCT采用 Cochrane系统评价员手册 5.1.0推荐的 RCT偏倚风险评估量表；队列研究采用 NOS评价量表对研究进行质量评价；病例系列报告采 用英国国家优化卫生与保健研究所（NICE）推荐的病例 系列评价量表评价研究的方法学质量。

2 结果

2.1 纳入文献基本情况

共检索到 437篇文献，查文字复制比及阅读题目和 摘要后纳入 56篇，阅读全文复筛，最终纳入 １８18项研究， 其中回顾性队列研究8篇、病例报告8篇、系统评价 2篇。纳入文献的基本特征见表1。

2.2 纳入文献质量评价

由2名研究者按相关评价标准对所纳入文献进行 研究的方法学质量评价后可见，2篇系统评价均为中质 量文献，8篇队列研究中有 6篇高质量、2篇中质量文 献，8篇病例报告中有 6篇高质量、2篇中质量文献。所 有纳入文献的质量均在中质量及以上，认为文献中存在 的偏倚在合理范围内。

2.3 系统评价

2.3.1有效性

有16项研究报道。其中有9项研究显示，利巴韦林治疗能改善死亡率，且联 合干扰素、LPV／r的疗效优于单用利巴韦林。MOMATTIN等的研究纳入了 9篇关于利巴韦林单药或联合 治疗的报道，结果显示，死亡率5% ～42.8%，其中2项 研究显示 71.4% ～80.0%的患者症状获得改善，ICU 住院率为 13% ～20%。利巴韦林与 LPV／R联用时可降 低 SARS患者死亡率，效果优于单用利巴韦林，提示利 巴韦林在抗SARS－CoV－2治疗时联合用药可能疗效 更佳。MOMATTIN等的研究包含 11篇关于利巴韦林 的临床应用报道，结果显示，利巴韦林联合干扰素是临 床使用最广泛的治疗方法，采用利巴韦林联合 LPV／r 和干扰素三重疗法的患者获得临床结局较好，生存率显 著提高。

７项研究显示，利巴韦林单药治疗或 联合激素、干扰素治疗的患者没有获益。另外，MALIK等的报道中，患者为 MERS－CoV感染的妊娠期妇女，在这种特殊情况下，利巴韦林联合干扰素方案需要更进 一步研究。AL－TAWFIQ等报道，5例死亡患者接受 治疗的中位时间为入院后 19d（10～22d），患者平均年 龄 62岁（24～81岁），5例患者均合并肾功能不全。 KHALID等报道的病例中，3例死亡患者（年龄 74～ 84岁）开始利巴韦林联合干扰素治疗的时间在入院后12～19d，且合并心力衰竭、心肌病等。

2.3.2 安全性

有 12项研究报道。血红蛋白水平下 降、低氧血症、溶血性贫血、低镁血症、心动过缓、低钙血 症、肌痛等与利巴韦林的使用密切相关。CHIOU等的 多因素分析结果显示，血红蛋白水平下降与低氧血症或 死亡显著相关（P＝0.03），提示缺氧合并贫血增加了 SARS患者的死亡风险。BOOTH等的研究观察到，这 些潜在的不良反应导致了 18%的患者停止了利巴韦林 的使用。

3 讨论

自 COVID-19疫情暴发以来，研究者就开始筛选 有效的抗病毒药物，但至今尚无确切有效的治疗药物， 《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》中，首次新增了利巴韦林。利巴韦林是一种强效嘌呤核 苷酸类似物，通过抑制肌苷单磷酸脱氢酶的活性来抑制 多种RNA和 DNA病毒的复制，最终致使RNA基因的 致 死 性 突 变 。基 因 组 研 究 表 明 ，SARS－CoV－2与 SARS－CoV和 MERS－CoV的全基因组对比发现，约有 70% 和 40%的序列相似性，且SARS－CoV－2通过 S－蛋白与 ACE2蛋白的相互作用而感染呼吸道上皮细 胞，并在结构上维持了 SARS－CoV的S－蛋白与 ACE2蛋白相互作用的结构构象。故本研究结果认为，从 利巴韦林用于 SARS和 MERS的治疗经验与临床证据 可以推断，其用于新冠肺炎的治疗具有借鉴意义。

有效性方面，本研究结果显示，利巴韦林能降低患者的死亡率，且联合干扰素、LPV／r的效果优于单药治 疗。从 LEONG等、KHALID等 及 AL－TAWFIQ等的研究发现，延迟治疗、高龄、合 并慢性病可能是导致临床不良结局的主要原因。也有研 究显示，利巴韦林在入院 48h或确诊为 SARS后即开始 使用获益高于症状出现 6～14d开始使用。

安全性方面，本研究结果显示，溶血性贫血、心动过 缓、肌痛、低氧血症、电解质紊乱等与使用高剂量利巴韦 林有关，且这些不良反应可能导致药物治疗的停止或不 良结局。2020年3月3日，国家卫健委《新 型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》，考虑到大 剂量利巴韦林的安全性，将其使用剂量调整为：成人， 500mg／次，每日2～3次静脉输注，疗程不超过 10d。

本研究中所纳入文献的质量均在中质量及以上，就 本病而言，无论是从临床现实，还是医学伦理学上，开展RCT都是困难的，故该等级证据应被视为目前为止的最 佳证据。

综上所述，基于目前对 SARS－CoV－2感染缺乏特 效药的情况下，利巴韦林可在联合干扰素、激素、LPV／r并严密监测相关不良反应的基础上尝试用于 COVID-19的治疗，但其临床有效性还需要更多的随机对照试验来 证实。

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(收稿日期：2020-02-25；修回日期：2020-03-05)