原料药的原因

晶型发生变化

对于多晶型药物，在不同的温度湿度下，可能引起晶型的转变，研究显示温度对药物晶型转变的影响较大 ，湿度影响假多晶型转晶过程。若原料药为多晶型药物，在加速试验过程出现溶出变慢的现象时，可以考察一下药物是否在加速试验过程中出现了转晶现象。常用的检测晶型转变的手段有X射线衍射；偏光显微镜技术；差示扫描量热法；红外光谱；拉曼光谱；固态核磁技术等。若辅料干扰比较大，可以增大处方中原料药的比例，按照制剂的生产工艺生产制剂后再进行晶型检测。

原料药发生聚集

对于遇水后发黏的原料药,在加速试验条件下,制剂吸潮后可引起制剂内的原料发生聚集，使片剂崩解后颗粒变大,溶出变慢。另外,当主药的占比较大时，在加速、长期试验条件下,原料药也可能会发生微观的迁移聚集,使原料药粒径增大,溶出变慢。

辅料的原因

崩解剂的影响

1）片剂中使用低取代的羟丙甲纤维素做崩解剂时，若制剂中含有碱性物质，则在长期贮存过中会出现片剂崩解时间延长的现象。

2）交联聚维酮具有很强的吸附性，尤其对于含有羧基和酚羟基的原料药，当制剂中的活性成分占比较小时，长期贮存过程中，固体制剂可能会因其吸附作用而导致溶出变慢。

3）羧甲基淀粉钠主要通过吸水膨胀作用来发挥崩解作用，并且有吸湿性，但由于其吸湿后崩解作用无法还原，因此若在稳定性试验中，羧甲基淀粉钠吸湿后可能会导致片剂的崩解时间延长，溶出变慢。

4）交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂时，若制剂中具有吸湿性的水溶性物料，也可能会引起片剂的溶出速度降低。可能的原因是处方中水溶性物料（如乳糖）吸湿后部分溶解，并形成空隙，崩解剂吸水膨胀。但其吸水后膨胀倍数小，仅填充乳糖溶解产生的空隙，片剂的崩解力小，崩解较慢，溶出时间延长。

粘合剂的影响

1）作为粘合剂聚维酮（PVP）最大的缺点是吸湿性强，PVP吸湿后会起Tg（玻璃转化温度）改变，即从玻璃态转变为橡胶态，使制剂中的颗粒形成硬块，阻碍药物溶出。若处方中含有硬脂酸、甲醛、过氧化物等成分时，在加速条件下也可与PVP发生相互作用，使颗粒间空隙减少，阻碍溶出介质进入片剂内部，溶出变慢。

2）羧甲基纤维素钠也是一种具有吸湿性粘合剂，在高湿条件下可以吸收大量的水分（＞50%），在片剂中，这一性质可使片剂崩解时间的延长，可能影响药物的速度。

 其他辅料的影响

1）润滑剂的影响

硬脂酸镁是常用润滑剂，因其疏水性很强，当硬脂酸镁的用量较大时，长期放置后，疏水性硬脂酸镁会吸附于原料药颗粒或制剂表面使药物颗粒或片剂的润湿时间延长，阻碍药物溶出。另外，一般来说微分硅胶具对良好的助流，较强的亲水性和极性，有助于药物的溶出，但是实际开发过程中也有遇到加速条件下因使用微粉硅胶导致药物溶出减慢。小编推测可能是选用疏水性微粉硅胶的原因。

2）纤维素类衍生物的影响

文献报道纤维素衍生物类辅料容易在温度较高时发生胶凝作用形成凝胶，从而减缓药物的溶出。

包材的原因

1）处方中含有明胶成分的制剂，在长期贮存过程中经常会遇到溶出速度下降的现象，其主要原因是明胶的交联作用。交联作用可以使明胶变成膨胀的、薄的坚韧而有弹性的水溶性膜，阻碍药物溶出。研究发现高温，高湿均有利于明胶交联。若处方中还有甲醛，戊二醛，乙二醛以及降解的糖类（如：乳糖）等成分，则会催化明胶的交联过程。稳定性试验过程中可通过更换新胶囊壳或新的药物颗粒（微丸）重新进行溶出试验的方法，确定是否是胶囊壳的影响。另外有研究表明，胶囊壳的大小也影响氢氯噻嗪稳定性试验过程中的溶出速度。

2）对于缓释薄膜包衣制剂，在包衣结束后的老化过程中，外界温度促进相邻的聚合物分子进行交叉扩散形成连续的衣膜，最终达到缓释的效果。但是有些包衣材料的Tg（玻璃转化温度）较低，在加速条件下，聚合物形成的包衣膜会变的更加致密，阻碍药物溶出，使溶出变慢。

结语

在稳定性试验中，尤其偏离了正常的贮存条件的加速试验过程中，长时间高温高湿条件下可将原辅料对制剂溶出过程的影响放大，药物溶出变慢的原因可能是多个因素相互作用的结果。查找溶出变慢的原因时，需从药物的理化性质，制剂的崩解时间和方式，崩解后颗粒的大小，颗粒的润湿速度，制剂的水分、包材等方面考虑，综合分析制剂溶出降低的原因。

参考文献

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